Debra Jo Rupp sempre quis ser atriz, mas seus pais se opuseram firmemente à ideia. Eles a mandaram para a Universidade de Rochester, pelo menos em parte porque não oferecia aulas de teatro. Mas a escola adicionou um departamento de Drama no primeiro ano de Rupp e, após a formatura, ela se mudou para Nova York para começar sua carreira de atriz.
A partir desse ponto, parece que faltam cerca de doze anos da vida de Rupp. Em entrevistas e biografias de palco, ela rapidamente ignora o tempo entre sua graduação em 1974 e o final dos anos 1980, quando começou a acumular créditos no palco e na TV. Seu primeiro papel na TV foi um pequeno papel em um episódio de 1987 de Spenser: For Hire (1985), e seu primeiro filme foi Big (1988) em 1988 (ela interpretou a secretária de Tom Hanks, filho do homem). Ela estreou na Broadway em um revival de 1990 de "Cat on a Hot Tin Roof".
Em papéis recorrentes, ela foi a esposa de Giovanni Ribisi e cunhada de Lisa Kudrow em Friends (1994), e agente de Jerry Seinfeld em Seinfeld (1989). Ela desempenhou três papéis diferentes em três episódios diferentes de Empty Nest (1988) e foi regular em cinco diferentes séries de TV canceladas rapidamente na década de 1990. Começando em 1998, ela interpretou Kitty Forman, a atormentada mas amorosa esposa de Kurtwood Smith e mãe de Topher Grace em That '70s Show (1998). O Boston Herald nomeou Rupp como "Melhor Mãe de Sitcom" na televisão.
