Ellen Kathleen Pompeo nasceu em Everett, Massachusetts, para Kathleen B. (O'Keefe) e Joseph E. Pompeo, um vendedor. Ela é italiana (de seu avô paterno), irlandesa e um pouco de ancestralidade inglesa.
Pompeo fez sua estréia no cinema em Moonlight Mile, de Brad Silberling (2002), estrelando ao lado de Susan Sarandon, Dustin Hoffman e Jake Gyllenhaal. Ela recebeu excelentes críticas por sua interpretação de uma jovem franca que carrega um fardo silencioso que está partindo seu coração.
Pompeo estrelou ao lado de Luke Wilson, Vince Vaughn e Will Ferrell no bem-sucedido Old School (2003) e, antes disso, em Catch Me If You Can (2002), de Steven Spielberg, contracenando com Leonardo DiCaprio.
Pompeo já atuou em vários filmes independentes, incluindo In the Weeds (2000) e Coming Soon (1999) e Life of the Party (2005). Desde 2005, ela interpretou o Dr. Meredith Gray na série de televisão Grey's Anatomy (2005).
