Puglia começou sua carreira aos 15 anos, quando ingressou em uma empresa de opereta itinerante. Frank apareceu na ópera italiana aos 13 anos. Ele veio para os Estados Unidos em 1907 e trabalhou em uma lavanderia antes de ingressar em um grupo de teatro de língua italiana em Nova York. Em 1921, enquanto aparecia no palco, ele foi localizado por D.W. Griffith e foi contratado imediatamente. Puglia desempenhou vários papéis étnicos ao longo de sua carreira de mais de 150 filmes, além de frequentemente interpretar padres, diplomatas e músicos.
