DJ Qualls cresceu na pequena cidade de Manchester, no Tennessee, EUA, um dos cinco filhos. Depois de estudar no Reino Unido no King's College, na Universidade de Londres, ele retornou ao Tennessee, onde começou a atuar em um teatro local. Durante esse tempo, ele foi descoberto pelos fotógrafos David La Chappelle e Steve Klein, o que levou a um trabalho de modelagem para a Prada, bem como outras campanhas publicitárias. Além de suas realizações profissionais, a Qualls se orgulha de ser uma sobrevivente de câncer e uma defensora da pesquisa e conscientização sobre o câncer.
Qualls fez sua estréia no cinema em Road Trip (2000). Qualls também é visto no thriller de comédia Cherry Falls (2000), no qual ele co-estrela com Jay Mohr, Brittany Murphy e Gabriel Mann em uma história dos assassinatos de virgens em uma pequena cidade do ensino médio. Seus créditos anteriores incluem a minissérie Mama Flora's Family (1998), baseada no livro de Alex Haley, e "Against the Wall".
