Theresa Tilly fez uma estréia monstruosa como Shelly no influente clássico de Sam Raimi, The Evil Dead (1981). Depois de trabalhar como comediante stand-up em sua cidade natal de Detroit, ela voltou sua atenção para a aclamada trupe de comédia de improvisação The Second City Chicago. Seu trabalho lá lhe rendeu um papel em um piloto de comédia chamado YouTV, co-estrelando ao lado da lenda da TV de fim de noite Steve Allen. Embora o show não tenha sido escolhido, serviu como um ímpeto para a artista iniciante se mudar para Los Angeles, a fim de seguir sua carreira de atriz.
Tilly já apareceu em mais de 100 filmes, programas de TV, peças de teatro e comerciais, incluindo: Debutante (1998), contracenando com Selma Blair e Josh Hartnett; Back in the Day (2014), escrito e dirigido pelo ator Michael Rosenbaum; Appearances, um especial da PBS escrito pelo célebre escritor Elmore Leonard; Brutal Massacre: A Comedy (2007), ao lado do falecido ícone do terror, Gunnar Hansen; e Oz, o Grande e Poderoso (2013), que a reuniu com o diretor de The Evil Dead, Sam Raimi. Ela também foi a primeira mulher a anunciar ESPY Awards da ESPN.
O último trabalho de Tilly inclui American Fable (2016), que rendeu a Anne Hamilton o título de Melhor Novo Diretor no SXSW 2016, e Stomping Ground (2014), que ganhou o Soul of Southern Film Award no Indie Memphis Film Festival.
