Embora nascida em Nova York, Chloe Webb cresceu em várias cidades da Costa Leste - onde quer que o trabalho de seu pai como engenheiro de estradas e pontes levasse a família. Ela frequentemente ficava com a avó (que morava em Nova York) e freqüentava a Escola Secundária Bishop Grimes (então uma escola católica para meninas) e cantava com a banda do ensino médio. Quando ela tinha 16 anos, ela se matriculou no Conservatório de Teatro e Música de Boston, e mais tarde no Berkeley College of Music. Inicialmente, ela seguiu cantando (sua paixão), cantando em bares que ela era jovem demais para beber dentro Embora ela gostasse muito de cantar, ela logo percebeu que era melhor em atuar.
Webb fez sua estréia no cinema em Sid e Nancy (1986), no qual ela interpretou Nancy Spungen, a namorada viciada em heroína do cantor de rock Sid Vicious (interpretado por Gary Oldman). Sua atuação recebeu prêmios como Melhor Atriz da National Society of Film Critics, da Boston Film Critics e da San Francisco Film Critics. Durante os anos 80, outros papéis no cinema surgiram, incluindo Louisa Kracklite, a esposa do arquiteto americano Stourley Kracklite (interpretado por Brian Dennehy) em The Belly of an Architect (1987), a namorada maluca de Danny DeVito em Twins (1988) e em Ghostbusters. II (1989) interpreta Elaine, uma médium que compartilha suas previsões do "fim do mundo" quando o Dr. Peter Benkman (Bill Murray) a entrevista em seu programa em seu programa "O Mundo do Psíquico".
Na década seguinte, Webb estrelou ao lado de Bob Hoskins e Denzel Washington na comédia Heart Condition (1990) (na qual Webb interpreta a menina de cristal Crystal), ela então estrelou o filme feito para a TV Lucky Day. (1991); o filme conta a história de Allison Campbell (Webb), uma mulher cognitivamente debilitada que ganha a loteria de US $ 2 milhões, mas sua fortuna é contaminada quando o prêmio desencadeou uma briga entre sua mãe alcoólatra (Olympia Dukakis) e a irmã-cuidadora de Allison (Amy Madigan). Ao longo da década, Webb continuou a trabalhar prolificamente, fornecendo seu ofício a projetos de cinema e televisão, incluindo a minissérie televisiva de curta duração Tales of the City (1993), o drama independente A Dangerous Woman (1993) e a comédia blockbuster. drama Practical Magic (1998).
Mais recentemente, Webb pode ser visto na série americana de comédia dramática Shameless (2011) da Showtime (em que ela interpreta Monica Darrgen Gallagher, a esposa de Frank (William H. Macy) e mãe de Fiona (Emmy Rossum), Lip ( Jeremy Allen White), Ian (Cameron Monaghan), Debbie (Emma Kenney), Carl (Ethan Cutkosky) e Liam (Brenden Sims).
