Greg Sestero nasceu e foi criado na área da baía de São Francisco. Com influência parental europeia, Greg fala francês e inglês. Ele viajou extensivamente cedo e possui dupla cidadania entre a França e os Estados Unidos.
Aos 17 anos, Greg assinou com uma proeminente agência de talentos de São Francisco. No mesmo ano, ele partiu para Milão e Paris para trabalhar para designers como Giorgio Armani e Gian Franco Ferre. Greg voltou focado em atuar. Ele começou estudos no American Conservatory Theatre em San Francisco. Ele conseguiu seu primeiro papel aos 18 anos, no programa de sucesso da CBS, Nash Bridges (1996). Isso se seguiu com um papel no filme indicado ao Globo de Ouro, Patch Adams (1998), estrelado por Robin Williams, nativo de São Francisco. Logo depois, Greg assinou com a conhecida agente de Hollywood, Iris Burton, que motivou sua mudança para Los Angeles.
Sestero estrelou o notório The Room (2003), que ganhou um culto internacional como o melhor filme de todos os tempos.
em 2013, Sestero escreveu um livro intitulado The Disaster Artist, relatando sua experiência de fazer o filme e trabalhar com seu enigmático diretor Tommy Wiseau. O livro passou a se tornar um best-seller aclamado pela crítica. Em fevereiro de 2014, o livro foi escolhido para ser transformado em um longa-metragem de superstars de Hollywood, James Franco e Seth Rogen.
