Harley Quinn Smith nasceu em Red Bank, Nova Jersey, para Jennifer Schwalbach e Kevin Smith. Na idade de dois anos, Smith e sua família se mudaram para Los Angeles. Smith tinha intenções de se tornar um baixista profissional, mas depois se apaixonou pela atuação.
Ela foi vista em vários filmes, incluindo em Yoga Hosers (2016), que ela contracena com Lily-Rose Depp. Smith fez sua estréia como ator em Jay e Silent Bob Strike Back (2001) e teve participações especiais no filme de drama, Jersey Girl (2004), e no filme de comédia, Clerks II (2006).
