Criada em Washington, D.C., bisneta (por parte de pai) de imigrantes alemães, Frances Hussey Sternhagen ensinou atuação, canto e dança para crianças antes de se apresentar pela primeira vez no Arena Stage Group.
Desde então, ela foi vista em vários shows da Broadway e Off-Broadway. Ela foi indicada cinco vezes para o Tony Award (ganhando uma vez por sua atuação em "The Good Doctor"). Outros programas em que ela apareceu incluem "Equus", "On Golden Pond", "Angel" e "You Can't Take It With You". Entre muitas outras aparições off-Broadway, incluindo a produção original de "On Golden Pond", Sternhagen encantou o público off-Broadway por mais de dois anos com seu retrato agressivo do personagem-título em "Driving Miss Daisy".
Sua estreia no cinema foi em Up the Down Staircase (1967). Desde então, seus créditos incluem Fedora (1978), Starting Over (1979), Outland (1981) e Communion (1989). Ela apareceu na longa série de televisão Cheers (1982) como Esther Clavin, mãe do personagem de John Ratzenberger, o carteiro pedagógico sabe-tudo Cliff Clavin. Ela interpretou a rica filantropa e matrona da sociedade Millicent Carter, a avó de John Carter (Noah Wyle) em ER (1994). Ela também apareceu em episódios de Sex and the City (1998) e Becker (1998).
