Jill Talley começou sua carreira atuando no famoso Second City Main Stage em Chicago. Onde ela trabalhou ao lado de Chris Farley, Tim Meadows, Steve Carrell, Amy Sedaris e outros. Ela era um membro regular do elenco do aclamado pela crítica, e cult clássico show de esquetes, Mr. Show with Bob and David. Antes disso, ela foi regular em The Edge, da FOX TV, contracenando com Jennifer Aniston. Ela foi vista como a âncora em Not necessariamente the Elections (HBO) e foi estrela convidada em The Sarah Silverman Program (Comedy Central), The Bernie Mac Show, Drew Carey, Seinfeld, Frasier, Ellen, 3rd Rock From the Sun e mais.
No filme, Jill estrelou como "Tammy" em Run Ronnie Run da New Line Cinema, como "Candy" em The Ladies Man da Paramount, junto com vários papéis em Little Miss Sunshine, Sky High, Sour Grapes, Jack Frost, Dumb and Dumberer e o o premiado Comic Book the Movie. Ela foi a protagonista junto com seu marido, Tom Kenny, em dois videoclipes; Smashing Pumpkins, Tonight Tonight (Melhor Vídeo da MTV de 1995) e o vídeo de Travis para Sing. Ambos dirigidos por Jonathan Dayon e Valerie Faris
Como dubladora, Jill deu voz a centenas de personagens, incluindo Ramona em American Dad, Karen em Sponge Bob Squarepants da Nickelodeon, Gretchen, Nina e Miss Mucus em Camp Lazlo, Gisell em Pam Anderson em Striperella, Sra. Sidvarsky em Clifford Puppy Years, Sarah em Boondocks (Adult Swim) a Mãe no Animatrix.
