Leighton Marissa Meester nasceu em Fort Worth, Texas, para Constance Lynn (Haas) e Douglas Jay Meester. Embora nascida no Texas, Meester passou seus primeiros anos em Marco Island, na Flórida, com seus avós. Lá, ela se envolveu com o teatro local e fez sua estréia no palco em uma produção de "O Mágico de Oz".
Ela se mudou para Nova York com sua mãe aos 11 anos de idade e logo estava trabalhando como modelo e aparecendo em comerciais de TV. Alguns anos depois, aos 14 anos, ela e a mãe mudaram-se novamente, desta vez para Los Angeles, onde começou a trabalhar na televisão, fazendo sua estreia em Disciple (1999).
Seguiu-se um fluxo constante de trabalho na TV e, em 2007, ela conseguiu o papel de Blair Waldorf em Gossip Girl (2007), que a tornou famosa. Isso levou a mais papéis na TV e no cinema. Em 2009, ela lançou uma carreira de gravação com o single "Somebody to Love".
