Bryan Greenberg nasceu em Omaha, Nebraska, filho de Denise "Denny" e Carl Greenberg, ambos psicólogos. Ele tem uma irmã, Becca. Sua família é judia. Aos doze anos, Greenberg mudou-se para St. Louis, Missouri, e se formou na Parkway Central High School em Chesterfield, MO. Tendo estrelado em produções de acampamento de verão, ele se mudou para Nova York para seguir a carreira de ator.
Greenberg estudou na NYU e fez sua estreia na televisão em um episódio de Law & Order (1990), no papel de Matt Wheeler, seguido por outro trabalho para a televisão (incluindo episódios de The Sopranos (1999), Third Watch (1999) e Boston Public (2000), e uma corrida em One Tree Hill (2003)). Passando para o cinema, Greenberg teve seu primeiro grande papel no cinema interpretando Matty Matthews em The Perfect Score (2004), com um papel ainda maior em Prime (2005), como David Bloomberg, o interesse amoroso do personagem de Uma Thurman. Desde então, Greenberg encabeçou as séries de televisão October Road (2007) e How to Make It in America (2010), e teve notáveis participações nos filmes Bride Wars (2009), como irmão da personagem de Kate Hudson, e Friends with Benefícios (2011), ao lado de Jamie Rellis de Mila Kunis.
Em 31 de outubro de 2015, Bryan se casou com a atriz Jamie Chung.
