Nascida e criada em Manhattan Beach, Califórnia, Amanda Wyss foi descoberta interpretando a personagem principal (Rhoda Penmark) em uma produção de "The Bad Seed" em um teatro de Los Angeles. Ela rapidamente encontrou trabalho em comerciais antes de conseguir um papel de estrela convidada no sucesso de ficção científica da televisão Buck Rogers no século 25 (1979), seguido por um papel recorrente em When the Whistle Blows (1980). Ela ganhou o prêmio de Melhor Jovem Artista por seu trabalho no ABC After School Special She Drinks a Little (1981), antes de dividir o palco com Eva Marie Saint na produção teatral de "The Country Girl".
Os principais filmes vieram a seguir, incluindo sucessos como Fast Times at Ridgemont High (1982), A Nightmare on Elm Street (1984), Better Off Dead ... (1985), Silverado (1985) e o premiado filme independente, Rodovia Powwow (1988). Ela trabalhou extensivamente na televisão, com papéis recorrentes em Cheers (1982), St. Elsewhere (1982), Cagney & Lacey (1981), Highlander (1992) e, mais recentemente, CSI: Crime Scene Investigation (2000), Dexter (2006 ), Murder in the First (2014) e All Rise (2019), entre muitos outros papéis especiais.
Ela foi premiada com o prêmio de Melhor Atriz no Festival Internacional de Cinema de Santa Monica pelo filme de terror em 23 de outubro de 2016. Ela estrelou ao lado de favoritos de gênero no filme original do Syfy Channel, The Sandman (2017), produzido pelo lendário Stan Lee, e quebrou corações em seu desempenho aclamado pela crítica no drama premiado, The Id (2015). Em seguida, ela voltou aos faroestes com sua premiada apresentação em Badland (2019).
