O'Neal nasceu em Nova York em 1969, mas mudou-se para Boston quando tinha apenas 1 ano de idade. Ele foi educado na West Roxbury High School e passou a frequentar a Northeastern University, ambos em Boston. Depois disso, vários trabalhos se seguiram, incluindo um vendedor de carrinhos de salsichas em uma estação de trem, vendedor de flores e vendedor de pipoca no Boston Garden Arena.
Em outubro de 1992, O'Neal participou de uma noite de comédia de microfone aberto. Ele interpelou um dos comediantes, que desafiou O'Neal a se apresentar na próxima noite de microfone aberto. Ele fez exatamente isso e começou sua carreira de comédia. Nos próximos 6 anos, O'Neal se tornou um elemento de destaque no circuito de comédia de Boston. Ele então se mudou para Nova York, tornando-se um frequentador da Comedy Cellar de Manhattan. Depois disso, O'Neal mudou-se para Los Angeles e projetos de rádio, televisão e cinema se seguiram.
Ele apareceu em vários shows, tanto em papéis de atuação quanto como ele mesmo. Em 2005, ele gravou seu próprio episódio de One Night Stand (2005) e em 2011 ele teve seu próprio especial da Comedy Central, 'Patrice O'Neal: Elephant in the Room'. Além de projetos na tela, O'Neal trabalhou na rádio e continuou em stand-up em clubes e teatros.
A aparição na tela final de O'Neal foi em setembro de 2011, quando ele participou do Comedy Central Roast de Charlie Sheen (2011). Em 29 de novembro de 2011, O'Neal, que sofria de diabetes, faleceu, após complicações decorrentes de um derrame. Ele tinha 41 anos de idade.
