Morena Baccarin nasceu no Rio de Janeiro, Brasil, filha da atriz Vera Setta e do jornalista Fernando Baccarin. Seu tio era o ator Ivan Setta. Ela é descendente de italianos, libaneses e luso-brasileiros. Ela se mudou para Nova York aos dez anos, quando seu pai foi transferido para lá. Ela frequentou a Escola de Música e Artes Cênicas LaGuardia e depois a Juilliard School.
Ficando em Nova York, ela trabalhou no teatro - notadamente na produção do Central Park de "The Seagull", de Anton Chekhov, onde também foi substituta de Natalie Portman - e apareceu em vários filmes. Depois de fazer Roger Dodger (2002), ela se mudou para Los Angeles, onde chamou a atenção de Joss Whedon, que a escalou para seu curta-metragem cult de ficção científica Firefly (2002). Desde então, ela raramente saiu de nossas telas de TV.
