Sienna Rose Diana Miller nasceu na cidade de Nova York, mas foi criada em Londres, Reino Unido. Seu pai, Edwin "Ed" Miller, nascido nos Estados Unidos, é banqueiro de investimentos e negociante de pinturas chinesas modernas. Sua mãe, Josephine "Jo" Miller, era uma modelo sul-africana e assistente pessoal de David Bowie; ela passou a administrar o Lee Strasberg Theatre and Film Institute na cidade de Nova York, e depois se tornou uma instrutora de ioga. Sienna tem uma irmã mais velha, Savannah Miller.
A família mudou-se para Chelsea, Londres, quando Sienna tinha 18 meses. Sienna passava os fins de semana cavalgando na casa de fazenda de sua madrinha em Wiltshire. Quando Sienna tinha 6 anos, seus pais se divorciaram. Sienna e Savannah se mudaram para Parsons Green com sua mãe, que também estava em tratamento de câncer de mama. O pai de Sienna casou-se novamente três vezes e mudou-se para as Ilhas Virgens. Aos 8 anos, ela se mudou para o internato de Heathfield em Ascot, onde gostava de jogar Lacrosse e atuar.
Sienna voltou para a cidade de Nova York, quando completou 18 anos, e se matriculou no Lee Strasberg Theatre and Film Institute. Depois disso, ela viajou, modelou, fez teatro e teve pequenos papéis em filmes. Ela conseguiu um papel como modelo paqueradora em uma sitcom da BBC, Bedtime (2001). Seu papel no cinema foi como o interesse amoroso de Daniel Craig em Layer Cake (2004) de Matthew Vaughn. Os créditos de Sienna no cinema incluem Alfie (2004) (Susan Sarandon, Jude Law), Casanova (2005) (Heath Ledger), Factory Girl (2006) (Hayden Christensen, Guy Pearce) e Entrevista (2007) (Steve Buscemi).
Ela recebeu uma indicação ao British Independent Film Award de Melhor Atriz Coadjuvante por seu papel em The Edge of Love (2008), no qual atuou ao lado da atriz britânica Keira Knightley, com quem fez uma grande amizade. No mesmo ano, ela também foi indicada para o prêmio BAFTA Orange Rising Star e, em 2006, foi indicada para o Independent Spirit Award por seu papel como Katya in Interview (2007).
Sienna também conquistou uma carreira notável no teatro, com créditos incluindo o papel de Celia na produção de Young Vic de "As You Like It" - sua estreia teatral no West End - contracenando com Helen McCrory e Dominic West, e a produção da Broadway de Patrick Marber's "After Miss Julie", em que atuou ao lado de Jonny Lee Miller. A performance de palco mais recente de Sienna foi no aclamado pela crítica "Flare Path" de Terence Rattigan, dirigido por Sir Trevor Nunn, realizado no Theatre Royal Haymarket em Londres.
